Uitsterven: digitale laboratoriumtechnologie ondersteunt een mammoetproject

Om verloren gegane soorten terug te brengen is een baanbrekende wetenschappelijke inspanning nodig - en de instrumenten om enorme hoeveelheden genomische gegevens te gebruiken.

Natuurbescherming heeft zich traditioneel gericht op het beschermen van soorten voordat ze verdwijnen, maar de vooruitgang in genoombewerkingstechnologie roept vragen op die voorheen onvoorstelbaar waren. De belangrijkste daarvan is: is er een weg terug na uitsterving? En als dat zo is, kunnen worstelende ecosystemen dan 'opnieuw verwilderd' worden met lang uitgestorven dieren?

In 2021 richtten ondernemer Ben Lamm en de wereldberoemde geneticus George Church van Harvard Colossal Biosciences op met het gedurfde plan om dieren te creëren die sterk leken op wolharige mammoeten met behulp van Church's baanbrekende genetische engineeringtechnieken. In januari 2023 had Colossal $225 miljoen aan durfkapitaal aangetrokken en zijn missie uitgebreid met het terugbrengen van de thylacine - beter bekend als de Tasmaanse tijger - en de dodo.

"Ons doel is om een end-to-end wetenschappelijke pijplijn te bouwen voor het uitsterven", zegt Eriona Hysolli, die aan het hoofd staat van de biologiedivisie van Colossal en leiding geeft aan het wolharige mammoetproject. "Mensen beginnen in te zien hoe waardevol genetische technologieën kunnen zijn voor de instandhoudingstoolkit."

Mammoetondernemingen

Het concept achter Colossal, voor het eerst publiekelijk uiteengezet door Church in een TEDx-talk in 2013, draait om het herschrijven van de genen van de genetisch meest verwante mammoet, de Aziatische olifant, om kritieke elementen op te nemen die zijn verzameld uit de analyse van oud mammoet-DNA - vetafzettingen, ruig haar, kleine oren, circadiane biologie en andere kenmerken die verband houden met koud weer, bijvoorbeeld. De nieuwe hybride soort zou kunnen worden geherintroduceerd in toendra-ecosystemen, waar onderzoekers denken dat hun zware voetafdrukken het binnendringen van koude in permafrost zouden verbeteren om het smelten ervan te voorkomen, en de verandering van een langzaam cyclisch toendra- naar een snel cyclisch grasland-ecosysteem zouden ondersteunen.

Aanvankelijk toonden financieringsinstanties weinig enthousiasme voor het onderzoek naar uitsterven dat in het lab van Church plaatsvond. Iemand die wel interesse toonde was Hysolli, een stamcelexpert die in 2015 als postdoc bij het lab kwam werken.

"In die tijd was ik Neanderthaler Mens van Svante Pääbo aan het lezen en was ik gefascineerd door de reis die nodig was om oud DNA te sequencen," herinnert ze zich. "George wordt in dat boek genoemd omdat hij verder dacht dan alleen het sequencen van een soort, maar ook hoe de terugkeer ervan een heel ecosysteem kan herstellen."

Na successen, waaronder verbeterde multiplex base editing van zoogdiercellen - een techniek die gebruik maakt van gemanipuleerde enzymen, zoals CRISPR-Cas systemen, om meerdere delen van een genoom tegelijkertijd te hercoderen - greep Hysolli de kans om bij Colossal aan de slag te gaan als eerste bioloog.

"We doen zulk baanbrekend onderzoek en onze workflows zijn heel uniek, dus het voelt nog steeds als een lab", zegt ze. "De-extinctie omvat veel gebieden waar je expertise en nieuwe technologieën moet ontwikkelen, dus er is nog steeds dat gevoel van fundamenteel onderzoek bij Colossal."

Beweeg snel en maak (geen) dingen kapot

Meteen nadat ze bij de start-up kwam, werd Hysolli geconfronteerd met de uitdagingen van het samenstellen van een team en het ontwikkelen van protocollen voor het wolharige mammoetproject. Terwijl ze gewend was aan traditionele pen-en-papier methodes voor het bijhouden van gegevens in het Church lab, vereiste deze nieuwe onderneming een digitale aanpak.

"Als je snel een team wilt opbouwen, moet je experimentele gegevens onmiddellijk kunnen delen," zegt Hysolli. "Een van de eerste dingen die we deden was samenwerken met een leverancier van elektronische notitieboeken. Het maakt kennisoverdracht mogelijk, niet alleen binnen mijn team, maar ook tussen teams. Het is gemakkelijk om naar het experiment te kijken en het resultaat te downloaden."

Met meerdere bijna complete genomen van de wolharige mammoet gesequenced in 2015 en 2021, hebben Hysolli en haar collega's veel van hun aandacht gericht op big-data analyse van de Aziatische olifant. In juli 2022 kondigden Colossal en het Vertebrate Genomes Project aan dat ze met succes het genoom van de Aziatische olifant op referentiegenoomniveau hadden gesequenced en samengesteld, het eerste in zijn soort voor olifanten.

"Laboratoria creëren datameren", zegt Zareh Zurabyan, specialist op het gebied van digitale strategie in laboratoria en hoofd van eLabNext Amerika, wiens technologie de data en workflows van Colossal beheert. "Er zijn ontelbare datasets van meerdere instrumenten, experimenten, vele vormen van bestandsbijlagen en monsters met duizenden meta-datavelden. Dit is het perfecte ecosysteem voor het gebruik van machine- en deep learning en AI, niet alleen voor diepgaande data-analyse, maar om de onderzoeks- en bedrijfsstrategie van het bedrijf te bepalen, waardoor je het werk in realtime kunt heroriënteren."

Erwin Seinen, medeoprichter van eLabNext, ziet een trend in de richting van multidisciplinaire bedrijven die geavanceerde AI/ML-technieken naadloos combineren met traditioneel wet-lab werk. "Deze aanpak wordt de norm voor zowel biotech startups als gevestigde bedrijven," zegt hij. "Colossal is een voorbeeld van de synergie tussen deze twee gebieden. Het resultaat zal een nieuw tijdperk van wetenschappelijke ontdekking zijn, waarin de kracht van machine learning en data analytics wordt ingezet om innovatie in de biowetenschappen te stimuleren."

Vorm volgt functie

Hysolli merkt op dat de waardepropositie voor investeerders in Colossal niet alleen ligt in het uitsterven, maar in de bredere ontwikkeling van nieuwe gereedschappen voor biologen, van cellulaire engineering en herprogrammering tot zwangerschapstechnologie. "We zijn echt de grenzen aan het verleggen voor de biologie van zoogdieren, buideldieren en vogels, en deze technologieën reiken verder dan het uitsterven," zegt ze.

In september 2022 kondigde Colossal zijn eerste spin-off aan, een computationeel biologieplatform genaamd Form Bio, dat het bedrijf ontwikkelde om zijn de-extinctie-pijplijnen te beheren. Met $30 miljoen aan durfkapitaal wil het nieuwe onafhankelijke softwarebedrijf omslachtige, code-zware processen vervangen door een toegankelijke interface waarmee wetenschappers eenvoudig bio-informatica kunnen uitvoeren.

"Form Bio doet genomics-analyses op maat voor ons, vooral als het gaat om DNA en relaties tussen eigenschappen," legt Hysolli uit. "Het dient als onze oude DNA-database. We gebruiken het ook voor rekenkracht en opslag en als we onze eigen analyses willen uitvoeren, hebben veel workflows ingebouwde AI-mogelijkheden.

"Nu onze dataresultaten gecentraliseerd zijn via het platform van eLabNext, zijn ze gemakkelijk toegankelijk voor de AI en machine learning teams. We genereren zoveel data, en het is allemaal onbenut potentieel."

Beschermen en behouden

Hysolli benadrukt de voortdurende inspanningen van Colossal om het behoud van olifanten te bevorderen, waaronder de ontwikkeling van nieuwe behandelingen en een vaccin om endotheliotroop herpesvirus bij olifanten te voorkomen. Het bedrijf is ook van plan om referentiegenen te bouwen van de Afrikaanse savanneolifant en bosolifant.

"Wat als deze olifanten over een paar jaar verdwenen waren, maar je nog niet begonnen was met het ontwikkelen van embryologie en geassisteerde voortplantingstechnologieën om ze terug te brengen - dezelfde middelen die nodig zijn voor ons werk om ze uit te roeien?" vraagt Hysolli. "We hebben de middelen om biodiversiteit te creëren in een schaaltje, maar met nog meer monsters die gesequenced en bewaard zijn, kun je hele populaties herstellen in plaats van individuen."

Open blijven met het publiek over de doelen - en gegevens - van de-extinctie is cruciaal voor de vooruitzichten van Colossal, benadrukt Hysolli.

"We proberen onze workflows op te schalen om het behoud van soorten gemakkelijk te maken," zegt ze. "We zetten ons in voor het herstel van ons natuurlijk erfgoed en gaan de dialoog aan met belanghebbenden, want als je modellen bouwt om ecosystemen opnieuw op te bouwen, moet dat op een transparante en ethisch verantwoorde manier gebeuren."

Lees verder op Nature