De-extinction : la technologie des laboratoires numériques au service d'un projet colossal

Le retour des espèces disparues nécessitera un effort scientifique pionnier et des outils permettant d'exploiter de vastes quantités de données génomiques.

La conservation de la faune et de la flore s'est traditionnellement concentrée sur la protection des espèces avant qu'elles ne disparaissent, mais les progrès de la technologie d'édition du génome soulèvent des questions jusqu'alors inimaginables. La plus importante d'entre elles est la suivante : est-il possible de revenir de l'extinction ? Et si oui, les écosystèmes en difficulté pourraient-ils être "réensauvagés" avec des animaux disparus depuis longtemps ?

En 2021, l'entrepreneur Ben Lamm et le généticien de renommée mondiale George Church, de Harvard, fondent Colossal Biosciences avec le projet audacieux de créer des animaux très semblables aux mammouths laineux en utilisant les techniques révolutionnaires de génie génétique de Church. En janvier 2023, Colossal avait attiré $225 millions de capital-risque et élargi sa mission pour y inclure le retour du thylacine - communément appelé tigre de Tasmanie - et du dodo.

"Notre objectif est de construire un pipeline scientifique de bout en bout pour la dé-extinction", explique Eriona Hysolli, qui dirige la division biologie de Colossal et son projet sur le mammouth laineux. "Les gens commencent à voir à quel point les technologies génétiques peuvent être utiles pour la conservation.

Des entreprises gigantesques

Le concept de Colossal, exposé publiquement pour la première fois par Church lors d'une conférence TEDx en 2013, consiste à réécrire les gènes du plus proche parent génétique du mammouth, l'éléphant d'Asie, afin d'y intégrer des éléments essentiels glanés lors de l'analyse de l'ADN ancien du mammouth : dépôts de graisse, poils hirsutes, petites oreilles, biologie circadienne et autres caractéristiques liées à la résistance aux températures froides, par exemple. Les nouvelles espèces hybrides pourraient être réintroduites dans les écosystèmes de la toundra, où les chercheurs pensent que leurs empreintes lourdes amélioreraient la pénétration du froid dans le pergélisol pour empêcher sa fonte, et favoriseraient le passage d'un écosystème de toundra à cycle lent à un écosystème de prairie à cycle rapide.

Au départ, les organismes de financement n'ont guère manifesté d'enthousiasme pour les recherches sur la disparition des espèces menées dans le laboratoire de M. Church. Hysolli, un expert en cellules souches qui a rejoint le laboratoire en 2015 en tant que post-doctorant, s'est toutefois intéressé à la question.

"À l'époque, je lisais Neanderthal Man de Svante Pääbo et j'étais fascinée par le voyage nécessaire pour séquencer l'ADN ancien", se souvient-elle. "George est mentionné dans ce livre parce qu'il ne pensait pas seulement au séquençage d'une espèce, mais aussi à la manière dont son retour pouvait restaurer tout un écosystème."

Après des succès tels que l'amélioration de l'édition multiplex de cellules de mammifères - une technique qui utilise des enzymes modifiées, telles que les systèmes CRISPR-Cas, pour recoder simultanément plusieurs parties d'un génome - M. Hysolli a sauté sur l'occasion de rejoindre Colossal en tant que premier biologiste.

"Nous menons des recherches révolutionnaires et nos processus de travail sont très particuliers, c'est pourquoi nous avons toujours l'impression d'être dans un laboratoire", explique-t-elle. "La dé-extinction englobe de nombreux domaines dans lesquels il faut développer une expertise et de nouvelles technologies, c'est pourquoi Colossal a toujours l'impression de faire de la recherche fondamentale."

Aller vite et (ne pas) casser les choses

Immédiatement après avoir rejoint la start-up, Hysolli a été confrontée aux défis de la constitution d'une équipe et de l'élaboration de protocoles pour le projet sur les mammouths laineux. Alors qu'elle était habituée aux méthodes traditionnelles d'enregistrement au stylo et au papier dans le laboratoire de l'Église, cette nouvelle entreprise nécessitait une approche numérique.

"Pour constituer rapidement une équipe, il faut pouvoir partager immédiatement les données expérimentales", explique M. Hysolli. "L'une des premières choses que nous avons faites a été de nous associer à un fournisseur de carnets de laboratoire électroniques. Il permet la circulation des connaissances, non seulement au sein de mon équipe, mais aussi entre les équipes. Il est facile de consulter l'expérience et de télécharger le résultat.

Après avoir séquencé plusieurs génomes quasi complets du mammouth laineux en 2015 et en 2021, Mme Hysolli et ses collègues ont consacré une grande partie de leur attention à l'analyse des big data de l'éléphant d'Asie. En juillet 2022, Colossal et le Vertebrate Genomes Project ont annoncé qu'ils avaient réussi à séquencer et à assembler le génome de l'éléphant d'Asie au niveau du génome de référence, une première pour les éléphants.

"Les laboratoires créent des lacs de données", explique Zareh Zurabyan, spécialiste de la stratégie numérique des laboratoires et directeur d'eLabNext America, dont la technologie gère les données et les flux de travail de Colossal. "Il existe d'innombrables ensembles de données provenant d'instruments multiples, d'expériences, de nombreuses formes de pièces jointes et d'échantillons avec des milliers de champs de métadonnées. C'est l'écosystème parfait pour utiliser l'apprentissage automatique et l'IA, non seulement pour l'analyse approfondie des données, mais aussi pour définir la stratégie de recherche et d'affaires de l'entreprise, ce qui permet de recentrer le travail en temps réel."

Erwin Seinen, cofondateur d'eLabNext, constate une tendance à la création d'entreprises pluridisciplinaires qui associent de manière transparente des techniques d'IA/ML de pointe à des travaux traditionnels en laboratoire. "Cette approche est en train de devenir la norme pour les startups de biotechnologie et les entreprises établies", déclare-t-il. "Colossal illustre la synergie entre ces deux domaines. Il en résultera une nouvelle ère de découverte scientifique, où la puissance de l'apprentissage automatique et de l'analyse des données sera exploitée pour stimuler l'innovation dans les sciences de la vie."

La forme suit la fonction

Mme Hysolli note que la proposition de valeur pour les investisseurs de Colossal ne réside pas seulement dans la dé-extinction, mais dans le développement plus large de nouveaux outils pour les biologistes, de l'ingénierie cellulaire et de la reprogrammation à la technologie de la gestation. "Nous repoussons vraiment les limites de la biologie des mammifères, des marsupiaux et des oiseaux, et ces technologies vont au-delà de la dé-extinction", déclare-t-elle.

En septembre 2022, Colossal a annoncé sa première spin-off, une plateforme de biologie computationnelle appelée Form Bio, que l'entreprise a développée pour gérer ses pipelines de dé-extinction. Avec un financement de $30 millions d'euros, l'entreprise de logiciels nouvellement indépendante vise à remplacer les processus lourds et fastidieux par une interface accessible qui permet aux scientifiques d'effectuer facilement de la bioinformatique.

"Form Bio effectue pour nous des analyses génomiques personnalisées, notamment en ce qui concerne les relations entre l'ADN et les caractères", explique M. Hysolli. "Il nous sert d'ancienne base de données ADN. Nous l'utilisons également pour la puissance de calcul et le stockage, et si nous voulons effectuer nos propres analyses, de nombreux flux de travail sont dotés de capacités d'IA intégrées.

"Grâce à la centralisation de nos résultats de données sur la plateforme d'eLabNext, ils sont facilement accessibles par les équipes d'IA et d'apprentissage automatique. Nous générons tellement de données, et c'est autant de potentiel inexploité."

Protéger et préserver

M. Hysolli souligne la poursuite des travaux de Colossal visant à faire progresser les efforts de conservation des éléphants, notamment la mise au point de nouveaux traitements et d'un vaccin pour prévenir le virus de l'herpès endothéliotrope de l'éléphant. Colossal prévoit également de construire des génomes de référence de l'éléphant de savane et de l'éléphant de forêt d'Afrique.

"Que se passerait-il si ces éléphants disparaissaient dans quelques années, mais que l'on n'avait pas commencé à développer les technologies d'embryologie et de reproduction assistée pour les ramener - les mêmes outils que ceux nécessaires à notre travail de dé-extinction ? "Nous disposons des outils nécessaires pour créer de la biodiversité dans un récipient, mais avec encore plus d'échantillons séquencés et préservés, il est possible de restaurer des populations entières plutôt que des individus.

Pour Colossal, il est essentiel de rester ouvert avec le public sur les objectifs - et les données - de la dé-extinction, souligne Hysolli.

"Nous essayons d'adapter nos flux de travail pour faciliter la préservation des espèces", explique-t-elle. "Nous nous engageons à restaurer notre patrimoine naturel et à collaborer avec les parties prenantes, car lorsque l'on élabore des modèles de ré-ensauvagement des écosystèmes, il faut le faire de manière transparente et éthique."

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